心血管系统良药——抗肾上腺素药物

抗肾上腺素药物又称肾上腺素受体阻断药，可分为α受体阻断药和β受体阻断药两大类。其中β受体阻断药主要作用于心血管的，目前已成为治疗心血管药物中的一个大类药物，如抗心律失常药心得安等。

抗肾上腺素药物的发现要从本世纪早期的一些研究说起。1923年，巴斯德研究所的马德尼（M.Maderni）合成了一种哌氧环烷类化合物，代号为883F，发现它具有肾上腺素的拮抗作用，不久，它的类似物933F在临床上应用。虽然这个药物的用途不大，但作为肾上腺素拮抗剂的诊断用药有其重要作用。50年代初，瑞士的汽巴药厂曾介绍过一种叫酚妥拉明（商品名Rogitin）,它具有明显的肾上腺素阻断作用。与早先合成的妥拉苏林（Tolazoline）同属于咪唑啉类化合物，它们均可以使外周血管扩张。

第二次世界大战后，研究抗癌药物氮芥的古德曼（L.Goodman）和美国犹太州立大学药学系的尼克松（M.Nickerson），发现氯乙双苄胺是一种很强的肾上腺素阻断剂，而且作用时间很长。这个消息很快传出去，在不同的实验室里合成了1500种氯乙双苄胺类的药物，其中以费城的克林（S.Kline）开发出来的苯氧苄胺（商品名为Dibenyline）作用最强，曾在高血压的治疗上应用过，但是由于有不良的副作用而渐渐地淘汰掉。

以上的几种肾上腺素阻断剂都不能拮抗肾上腺素对心脏的作用。真正能拮抗肾上腺素并对心脏作用的第一个药物是二氯异丙肾上腺素，是由美国的印第安纳州波利斯市的斯勒特（I.Slater）偶然发现的。他在用肾上腺素作松弛气管的实验时，偶然发现肾上腺素与二氯异丙肾上腺素合用后，对气管的松弛不再起作用。斯勒特在1957年的科学会议上对此作了报道。佐治亚州亚特兰大市的莫顿（N.Moran）进一步研究了斯勒特的发现，证实了二氯异丙肾上腺素能拮抗肾上腺素所引起的心律加快和心肌紧张。1960年2月，史蒂芬森（J.Stephenson）合成了第一个有效的β－肾上腺素能阻断药萘心定，其结构是由萘环取代二氯异丙肾上腺素中的两个氯原子。此药在伦敦的圣乔治医院临床试用于心绞痛病人，因发现其有不好的副作用，不久就被心得安取代了。心得安是由史密斯（L.Smith）合成的萘心定的类似物，它比萘心定的作用强10倍而无它的副作用。心得安自从1964年第一次上市后一直到现在还在应用。其实心得安早已由鲍林根实验室的库普（H.Koppe）合成过，因为当时并不知道它的疗效，因此没有提出专利要求。心得安开发成功后，许多公司竞相仿制其衍生物，其中以心得怡（甲磺胺心定）较为成功。

1966年，帝国化学工业公司的达尼洛普（D.Dunlop）和逊克斯（R.G.Shanks）意外发现了一个心得怡的类似物心得宁（商品名为Eraldin），此药于1970年上市，用于哮喘病人的心律紊乱。但是在长期服用后，有小部分病人引起严重的副作用，甚至造成失明。因此，在1975年起，就被限制专用于医疗部门。此后不久，又找到了心得宁的替代品，包括醋丁酰心安、氨酰心安和美多心安等。